醫(yī)藥行業(yè)用水系統(tǒng)

一、行業(yè)應用領域：

? 水是藥物生產中用量大，使用廣的一種原料，用于生產過程及藥物制劑的制備，而且生產過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當比例。水在藥品生產中是保證藥品質量的關鍵因素之一，尤其是輸液生產中工藝用水顯得更為重要。對于一家申報GMP認證的制藥企業(yè)，其生產廠房所能達到的潔凈級別及制藥用水所能達到的標準，是制藥企業(yè)在GMP認證中將要重點檢查的兩個主要項目。? ?

? 醫(yī)藥用純水對水質要求相對來說更加嚴格，更加高。常要求超純水的電阻值應高于15兆以上。 制藥用水幾乎貫穿于藥品及相關產品生產的各個環(huán)節(jié)，因此它被喻為藥品及相關產品生產的“生命線”。作為重要原輔材料的水，直接影響藥物產品的質量。因此它必須同藥品生產的其他原輔材料一樣，達到藥典規(guī)定的質量標準。

大輸液、針劑、口服液等制劑生產
原料藥的提取洗滌、針劑、膠囊生產
眼藥水及護理液的生產
醫(yī)院血誘室、生化分析室、手術室無菌水
多效蒸餾水機原料水、洗瓶水
化妝品工藝用水、洗滌用品用水
生化藥物制品、診斷試劑

二、制藥用水分類及水質標準

? 制藥用水通常可分為：飲用水、純化水、注射用水。按《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000中國藥典）所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項。它們的含義是： 1．l飲用水（Potable－Water）：通常為自來水公司供應的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定；飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗用水。

1、純化水（Purifide Water）：為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含任何附加劑。 采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水。采用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

2、注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經膜過濾制備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。經蒸餾后的水需再經徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應為≤0.45μm。 注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

3、滅菌注射用水（Sterile Water for Injection）：為注射用水依照注射劑生產工藝制備所得的水。 滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

4、制藥用水的水質標準

4.l 飲用水：應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB5749－85）。需定期檢測飲用水水質，在當前原水水質遭受有機物等污染日益加劇的情況下，應針對不同的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質波動而影響藥品質量。

4.2 純化水：應符合2000中國藥典所收載的純化水標準。2000中國藥典對純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。 在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩ.cm/25℃，對于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應≥1.0MΩ.cm/25℃。 由于生產純化水的過程中存在水質被污染的可能性，所以對各種生產裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位及其流出的水應經常監(jiān)測，尤其是當這些部位停用幾小時后再使用時。為防止微生物的滋生和污染。應定期清洗設備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。

4.3 注射用水；應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準。2000中國藥典對注射用水的水質除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，并應符合規(guī)定外，在氨的測試中所采用的氯化銨溶液（為對照液）的用量作了變動，由1.5ml減為1.0ml，并對水中細菌內毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細菌內毒素應小于0.25EU。 注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分類。注射用水制備裝置應定期清洗，消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。注射用水水質應逐批檢測，保證符合2000中國藥典標準。

三、GMP對制藥用水制備裝置的要求

? ? 1998年修訂后的《藥品生產質量管理規(guī)范》，在第三十一條至第三十七條中對制藥設備提出了具體要求，這些要求也同樣適合于制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿。 在設計與制造中，制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應優(yōu)先考慮如何防止微生物的滋生和污染，至少應達到如下的要求：

l、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。

2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機構的設計盡量采用標準化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

3、設備內外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應做鍍鋁等表面處理，以耐腐蝕．防止生銹。設備外面避免用油漆，以防剝落。

4．制備純化水設備應采用俄聯(lián)不銹鋼成其他經驗證不污染水質的材料。制備純化水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。

5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質低發(fā)不銹鋼（例如316L，不銹鋼）或其他經驗證不對本質產生污染的材料。制備注射用水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。

6、制藥用水的儲存：

6.1 純化水儲存周期不宜大于 24／小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經驗證無毒．耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。儲罐通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內壁應光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼，不宜采用可能滯水污染的波位計和溫度計。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。

6.2 注射用水儲存周期不宜大于12小時，否則應在80℃以上保溫保存或65℃以上保溫循環(huán)。其儲罐應采用優(yōu)質低碳不銹鋼或其他經驗證合格的材料制作。儲罐宜采用保溫夾套，保證注射用水在80℃以上存放。儲罐苦不采用氮氣保護，那么保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐宜采用球形或圓柱形，內壁應光滑，接管和焊縫不應有死角和沙眼。應采用不會形成滯水污染的顯示該面、溫度壓力等參數的傳感器。對注射用水儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗，滅菌效果驗證。

6.3 滅菌注射用水對儲罐的要求與注射用水的儲罐要求基本相同，但用于滅菌注射用水的儲罐宜采用氯氣保護。

7、制藥用水的輸送

7.1純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣成氨氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。

7.2純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角。管路應采用不銹鋼管或經驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應標明流向。

7.3 注射用水應采用循環(huán)管路輸送。管路應保溫，注射用水在循環(huán)中應控制溫度，不應低于65℃。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角，從供水主干線的中心為起點，不宜具有長于6倍直徑的死終端。管路應采用優(yōu)質低碳不銹鋼管。閥門宜采用死無死角的衛(wèi)生級閥門，輸攝送注射用水管路應標明流向。

7.4輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。

四、制藥用水的水質標準
1）飲用水：應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB5749-2008） 2）純化水：應符合《2010中國藥典》所收載的純化水標準。
在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩ.CM/25℃,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：應符合2010中國藥典所收載的注射用水標準。

五、常見典型工藝

1）系統(tǒng)工藝

2）主要工藝原理
? ⑴反滲透基本原理：反滲透是1960年美國加利福尼亞大學的洛布(Loeb)與素里拉金(Sourirtajan)發(fā)明的一項高新膜分離技術，其孔徑很小，大都≤10×10-10（10A），它能去除濾液中的離子范圍和分子量很小的有機物，如細菌、病毒、熱源等。它已廣泛用于海水或苦咸水淡化、電子、醫(yī)藥用純水、飲用蒸餾水、太空水的生產，還應用于生物、醫(yī)學工程。
? ?反滲透亦稱逆滲透（RO）。是用一定的壓力使溶液中的溶劑通過反滲透膜（或稱半透膜）分離出來。因為它和自然滲透的方向相反，故稱反滲透。根據各種物料的不同滲透壓，就可以使大于滲透壓的反滲透法達到分離、提取、純化和濃縮的目的。
? 滲透是一種物理現象，當兩種含有不同根類濃度的溶液用一張半透膜隔開時會發(fā)現，含根量少的一側的溶劑會自發(fā)地向含根量高的一側流動，這個過程叫做滲透。滲透直到兩側的液位差（即壓力差）達到平衡時，滲透停止，此時的壓力差叫滲透壓。滲透壓只與溶液的種類、根濃度和溫度有關，而與半透膜無關。一般說來，根濃度越高，滲透壓越高。反之，如果在濃溶液側施加一個壓力超過滲透壓時，那么濃側的溶劑會在壓力作用下向淡水一側滲透，這個滲透由于與自然滲透相反，故叫做反滲透（Reverse Osmosis) 。反滲透膜分離技術就是利用反滲透原理分離溶質和溶劑的方法。
? ? 反滲透設施生產純水的關鍵有兩個，一是一個有選擇性的膜，我們稱之為半透膜，二是一定的壓力。簡單地說，反滲透半透膜上有眾多的孔，這些孔的大小與水分子的大小相當，由于細菌、病毒、大部分有機污染物和水合離子均比水分子大得多，因此不能透過反滲透半透膜而與透過反滲透膜的水相分離。在水中眾多種雜質中,溶解性鹽類是難清除的.因此,經常根據除鹽率的高低來確定反滲透的凈水效果.反滲透除鹽率的高低主要決定于反滲透半透膜的選擇性。